最近， 美国默克公司工艺研发部Patrick S. Fier博士和Suhong Kim博士 ，合作报道了一种新颖的无过渡金属参与的C-N偶联反应。反应通过多官能团活化剂5,6-二氯-2,3-二氰基吡嗪或2,3-二氰基-5-氨基-6-氯吡嗪，实现苯酚和胺的C-N偶联，得到一系列二级苯胺或一级苯胺。作者认为亲核试剂和亲电试剂的诱导接近和电子效应活化，促使此脱水C-N偶联反应发生。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.4c00871）。
过渡金属催化交叉偶联反应，是化学分子构建的重要工具。用于构建C-N键的交叉偶联反应尤其重要，因为生物活性化合物中普遍存在C-N键（Figure 1B）。有关药物化学实验室应用反应的调查显示，C-N偶联反应占非酰胺类C-N键构建反应的近25%，占总反应的6%。此外，通过C-N偶联生成的苯胺类化合物，占药物化学专利中所有结构的40%，占FDA在2022年批准的17个小分子药物中的11个。
1994年，Hartwig和Buchwald分别报道了C-N偶联反应的里程碑发现（J. Am. Chem. Soc.1994, 116, 5969−5970; J. Am. Chem. Soc.1994, 116, 7901−7902）。自此，C-N偶联反应受到了广泛关注，被大量研究。对新催化剂和反应条件的持续发展和改进，扩大了C-N偶联底物的通用性和应用范围。然而，这些发展和改进仍存在某些局限性，包括：1）需要使用昂贵的过渡金属催化剂（通常是钯）；2）各类底物所需配体、溶剂、碱和温度都有差异，且配体常常比催化剂还贵；3）对空气和湿度敏感。用于构建C-N键的芳香亲核取代反应（SNAr），虽然无需过渡金属，但只适用于缺电子底物。为了解决这些问题，默克公司研发团队开发出一种无须过渡金属参与的新型C-N偶联反应，可以耐受空气和湿度，并兼容多种官能团和底物（Figure 1A）。
基于研发团队已报道的二氯吡嗪参与吡啶C2位选择性氨基化研究成果（图1, J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 8614−8618），作者计划使用二氯吡嗪试剂将两个偶联底物拉近，用电子方式活化每个底物，促进C-N键的温和形成。基于此策略，作者以二氯吡嗪试剂作活化剂，苯酚和一级胺作偶联底物，设计出如Figure 2所示叠缩工艺（Telescoped Process）反应：廉价稳定的5,6-二氯-2,3-二氰基吡嗪和一级胺发生第一次SNAr反应，得到中间体2；2和苯酚3发生第二次SNAr反应，得到中间体6；6发生Smiles重排生成更稳定的中间体7，7经温和还原后转化成偶联产物5。
基于Figure 2的设计，作者以5,6-二氯-2,3-二氰基吡嗪1和苯胺、苯酚为模板底物，开展反应可行性研究。如Figure 3上方表格所示，通过对碱、溶剂等影响因素进行细致筛选，得出第一次SNAr反应最优反应条件是以磷酸钾作碱、二氧六环作溶剂（entry 1），反应能以99%的高产率得到理想产物2-BnNH2。对于第二次SNAr反应和Smiles重排，作者通过如Figure 3下方表格所示条件筛选研究，得出如entry 14所示最优反应条件。反应能兼容第一次SNAr反应条件实现一锅法合成，且能以99%的高产率得到理想产物7。对于最后的裂解脱吡嗪步，作者发现研究团队已报道文献的还原裂解条件最合适（J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 8614−8618），能以99%的高产率得到理想偶联产物5a。总之千亿国际，通过分别对三步转化的研究，作者得出苯酚和苯胺偶联的一锅反应条件：5,6-二氯-2,3-二氰基吡嗪1先和苯胺在磷酸钾/二氧六环/50℃条件下反应2小时生成2-BnNH2，然后加入苯酚和二甲基亚砜升温至100℃继续反应30分钟得到7，冷却至室温后再加入锌粉和醋酸升温至80℃继续反应30分钟，从而以98%的一锅产率得到最终偶联产物5a。
基于优化出的一锅反应条件，作者接着开展底物拓展研究。如Scheme 1所示，多种苯酚、吡啶酮可以和一级胺发生反应，以可观产率得到偶联产物5a-5l。反应兼容多种ɑ位为一级、二级或三级取代基的一级烷基胺和苯胺，且耐受无保护基的羟基、酯基、烯基、多种杂环、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯等多种基团。此外，苯酚上的吸电子或供电子取代基都兼容该反应。2-吡啶酮和4-吡啶酮（5g、5i）也兼容该反应，这在药物合成中很有价值。
一级芳胺是重要的药物合成中间体，但经典的合成方法易生成二芳基副产物。这是因为一级芳胺比胺或胺替代物，更易发生N-芳基化。为此，作者尝试了此C-N偶联反应在一级芳胺制备方面的可行性。为了解决2,3-二氰基-5-氨基-6-氯吡嗪（2-NH2）的二聚问题（eq. 1），作者对Scheme 1一锅反应条件进行了微调：缓慢滴加2-NH2的二甲基亚砜溶液至苯酚/碳酸铯/二甲基亚砜混合物中反应，然后经锌/醋酸条件还原裂解。相关底物拓展研究如Scheme 2所示，多种带吸电子基团或多环的苯酚化合物（易促进重排发生），能以可观产率转化成一级芳胺产物5m-5w。
美国默克公司工艺研发部以多官能团吡嗪化合物为活化剂，实现苯酚和胺的无过渡金属参与C-N偶联反应，并成功应用于多种复杂类药分子的后期官能团化。此反应无需预先活化亲电试剂苯酚，具有反应条件温和、官能团耐受性好、对空气和湿度都不敏感等优点。
