2）机制在有机化学中占据重要地位，因其在合成中的核心作用而成为研究热点。然而，离子S2途径的催化控制极为罕见，特别是在生物催化中。这是因为催化剂与反应离子对之间的静电相互作用会稳定其电荷，从而降低其极性反应性，使反应速率减慢。有鉴于此，美国哈佛大学Eric N. Jacobsen教授团队提出了一种小分子氢键供体（HBD）催化剂千亿国际，通过再现酶的几何预组织原则，加速了对映选择性的Michaelis-Arbuzov反应中的S
2步骤。机理和计算研究表明，HBD削弱了氯离子亲核体的反应性，但通过将磷鎓阳离子和氯离子重新组织成进入SN2过渡态的几何形状，加速了决定速率的脱烷基步骤。这种新的对映选择性Arbuzov反应提供了高度对映选择性的H-磷酸酯，这些化合物是多种衍生化反应的通用P-手性构建基块。通过精确设计的手性HBD催化剂，作者成功地在高对映选择性的Michaelis-Arbuzov反应中加速了磷鎓卤化物离子对中间体的S
2脱烷基化。这一研究不仅为P-手性化合物的合成提供了新的平台，还展示了几何预组织在催化中的潜力，开创了催化对映控制的新领域。
2步骤本文首次展示了一种小分子氢键供体（HBD）催化剂能够加速对映选择性的Michaelis-Arbuzov反应中的S
2步骤。通过再现酶在几何预组织中的作用，研究人员实现了这一催化过程。这一新方法使得研究人员能够获得高度对映选择性的H-磷酸酯，这些化合物是多种衍生化反应的通用P-手性构建基块。
实验通过固态X射线结构表征、立体化学、理论和动力学研究，揭示了HBD催化剂如何通过重新组织磷鎓阳离子和氯离子成进入S
2机制的催化研究人员受到5-氟-5-脱氧腺苷合成酶（FDAS）的结构-机制关系的启发，采用仿生方法设计了小分子催化剂，成功地在高对映选择性的Michaelis–Arbuzov反应中加速了磷鎓卤化物离子对中间体的S
2脱烷基化。这一方法不仅提供了一个手性环境用于对映体诱导，还展示了通过几何预组织稳定“接近攻击”基态构象，从而实现了过渡态的加速。
科学结论】本文展示了一种创新性的小分子氢键供体（HBD）催化剂在对映选择性Michaelis-Arbuzov反应中的应用，通过再现酶所采用的几何预组织原则，加速了S
2途径中静电相互作用带来的限制。一般来说，静电相互作用会稳定离子对反应物，从而提高活化能障，降低反应速率。然而，研究表明，通过几何预组织的方法，可以有效地加速SN2反应步骤，而不依赖于静电稳定化。这为催化SN2机制的反应提供了新的思路，打破了传统理论的桎梏。其次，本文借鉴了亲核卤素化酶（如FDAS）的催化机制，通过去溶剂化并精确定位亲核体，成功地将这一酶催化的原理应用于小分子催化剂设计。这种仿生方法不仅展示了生物催化的潜力，也为设计新型高效催化剂提供了宝贵的经验。
此外，研究证明了手性HBD催化剂在对映选择性反应中的卓越性能。通过精确设计的手性环境，HBD催化剂能够有效地加速磷鎓中间体的S
2脱烷基化，并实现高度对映选择性的产物。这一发现不仅拓宽了Michaelis-Arbuzov反应的应用范围，还为其他重要的有机磷化合物反应（如Appel、Staudinger和Pudovik反应）的对映选择性变体提供了新的可能性。最后，本研究强调了基态预组织在催化过程中的重要性。与传统依赖于过渡态稳定化的方法不同，基态预组织通过将反应物几何结构调整至接近过渡态，从而降低活化能，提升反应速率。这一策略为未来的催化剂设计提供了新的方向，有望在更广泛的化学反应中得到应用。
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